中文名 | GDC-0810 |
英文名 | GDC-0810 |
别名 | 化合物GDC-0810 (E)-3-[4-[(E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基]苯基]-2-丙烯酸 |
英文别名 | CS-2080 ARN-810 GDC-0810 BRILANESTRANT GDC-0810(ARN-810) GDC-0810 (Brilanestrant) (E)-3-(4-((E)-2-(2-CHLORO-4-FLUOROPHENYL)-1-(1H-INDAZOL-5-YL)BUT-1-EN-1-YL)PHENYL)ACRYLIC ACID (E)-3-[4-[(E)-2-(2-Chloro-4-fluorophenyl)-1-(1H-indazol-5-yl)but-1-en-1-yl]phenyl]-2-propenoic acid |
CAS | 1365888-06-7 |
化学式 | C26H20ClFN2O2 |
分子量 | 446.9 |
密度 | 1.342±0.06 g/cm3(Predicted) |
沸点 | 622.8±55.0 °C(Predicted) |
溶解度 | DMSO: ≥ 30 mg/mL |
酸度系数 | 13.94±0.40(Predicted) |
存储条件 | -20℃ |
体外研究 | 在无细胞放射性配体竞争结合的实验总,GDC-0810以低纳摩尔级的亲和力与ERα和ERβ结合。GDC-0810对CYP1A2, CYP2D6或CYP3A4具有微弱的抑制作用(IC50>20 μM),对CYP2C9和CYP2C19具有适度的抑制作用,IC50分别为2.2和3.3 μM。其对CYP2C8具有有效的抑制作用,IC50小于0.1 μM。GDC-0810对其他核激素受体的微弱作用说明其选择性良好。对盐皮质激素、黄体酮-A和糖皮质激素受体的转录报告分析中,GDC-0810对它们的活性甚微,IC50大于1 μM。在结合实验中,GDC-0810对雄激素受体和糖皮质激素受体具有很少的活性,IC50分别为大于4 μM和0.99 μM。由GDC-0810介导的ERα减少(消耗)依赖于26S蛋白酶体。GDC-0810可在体内外拮抗ERα配体结合区域突变体,在无细胞E2竞争性结合的实验中检测其对ER.WT、ER.Y537S和ER.D538G配体结合域的结合发现,GDC-0810能有效地从配体结合区域置换出E2,尽管对突变体的IC50会有轻微上升(WT: 2.6 nM vs. ER.Y537S: 5.5 nM 和 ER.D538G: 5.4 nM)。GDC-0810可与PGC1α的协同激活分子竞争,使其从突变的配体结合域解离出来,说明GDC-0810能够使突变型ER发生构象变化,从‘活性’构象转变为‘非活性’构象,虽然在生化活性上相较于对野生型ER降低了5-7倍。 |
体内研究 | 对GDC-0810的药代动力学研究发现,GDC-0810在各物种中属于低清除分子,生物利用度良好,为40%-60%范围间。作为亲脂性的羧酸,它能与血浆蛋白高度结合(>99.5%),具有低至中等的分布容积(Vss = 0.2−2.0 L/kg)。GDC-0810在各物种间具有良好的生物利用度,在对tamoxifen敏感和tamoxifen抗性的乳腺癌移植瘤模型中,发挥强有效的活性作用。在体内外子宫模型中,GDC-0810具有温和的雌激素活性。 |
1mg | 5mg | 10mg | |
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1 mM | 2.238 ml | 11.188 ml | 22.376 ml |
5 mM | 0.448 ml | 2.238 ml | 4.475 ml |
10 mM | 0.224 ml | 1.119 ml | 2.238 ml |
5 mM | 0.045 ml | 0.224 ml | 0.448 ml |
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